Il culto di Asclepio era praticato a Pergamo già nel IV secolo a.C. Fu stabilito nella famiglia di un certo Archia, il fondatore del culto. Sotto Eumene II fu elevato a culto di stato. L'accesso all'Asklepieion era reso possibile da una magnifica strada lunga 820 metri, che, almeno nella sua prima parte, era stata attraversata da un edificio a cancello che costituiva l'ingresso ed era voltato via tecta.
L'Asklepieion nella forma che conosciamo oggi può essere fatto risalire a un'espansione al tempo di Antonino Pio. Il santuario romano era un cortile circondato da edifici e sale di 110 × 130 metri, con un ampio piazzale antistante e un propilene ad est, dove terminava il viale cerimoniale.
Il tempio romano di Asklepios Soter o Zeus Soter Asklepios era situato a sud del propilene e quindi ai margini dell'area del cortile. L'edificio è una replica più piccola del Pantheon di Roma. All'angolo sud-est dell'area sorgeva una rotonda a due piani adibita ad attività termale. Era collegata al centro di culto della struttura, la sacra sorgente radioattiva, da un passaggio sotterraneo lungo circa 80 metri.
I lati sud, ovest e nord del cortile erano fiancheggiati da sale colonnate, a nord della sala nord e nella sua area occidentale c'era un teatro romano che poteva contenere circa 3.500 spettatori con le sue 29 file di sedili in marmo.