Toen Innsbruck in de 17e eeuw door de pest werd getroffen, overtuigden pestaalmoezenier Melchior Köstlan en pestdokter Paul Weinhart de stadsvaders en de burgers ervan dat alleen de bouw van een nieuwe kerk een einde kon maken aan de pest. Zo werd op 21 september 1611 de bouw van een kerk ter ere van de pest geprezen door Sebastian, Pirmin en Rochus. Deze werd gebouwd in het toenmalige Kohlstatt-gebied buiten de stadsmuren, waar een ziekenhuis was voor de slachtoffers van de pest. Na goedkeuring van de prins Maximiliaan III. en de bisschop van Brixen Christoph Andreas von Spaur werd op 12 april 1612 de eerste steen gelegd. Dankzij gulle giften van Maximiliaan III, de stad en het burgerschap was de bouw snel voltooid en op 13 oktober 1613 ingewijd. De toren werd waarschijnlijk pas twee jaar later gebouwd.
Van 1745 tot 1750 was de kerk ingericht in rococostijl. In 1785 werd het votiefschilderij van St. Alexius overgebracht van de verlaten Siebenkapelle-kerk, die de vierde beschermheer van de kerk werd. Van 1860 tot 1863 werd de kerk gerenoveerd en vergroot. Volgens plannen van Anton Geppert werd het verlengd met een vestibulejuk, waardoor ook de herinrichting van de gevel noodzakelijk was. De toren werd verhoogd en het houten shingledak werd vervangen door een pannendak.
Tijdens de Tweede Wereldoorlog werd de kerk beschadigd door bommen en werden de plafondfresco's aangetast door binnendringend water. In de jaren vijftig werden de fresco's en de toren gerestaureerd. Van 2010 tot 2013 werd de kerk van binnen en van buiten grondig gerenoveerd en het uiterlijk van 1860 grotendeels hersteld. Precies 400 jaar na de eerste wijding opende bisschop Manfred Scheuer het altaar op 13 oktober 2013 na de volmaakte restauratie van de kerk.
Oorspronkelijk een Benefizium, werd Dreiheiligen 1786 Expositur en 1926 verheven tot de onafhankelijke parochie.