Im Jahr 1503 übernahm Peter Löffler eine Gusshütte am Gänsbichl in Hötting, wo er Glocken „Büchsen“ (Kanonen) und die erste Statue für das Grabmal Kaiser Maximilians in der Innsbrucker Hofkirche goss. 1522 übernahm sein Sohn Gregor die Gusshütte und ließ 1539 daneben vom Baumeister Gregor Türing einen Ansitz errichten. 1605 kaufte Erzherzog Maximilian III. das Gusshaus und den Ansitz und verpachtete beides dem Büchsengießer Heinrich Reinhart, der u. a. die Figuren seines Grabmals im heutigen Innsbrucker Dom und die Bronzestatuen für den Leopoldsbrunnen goss. Noch zu Reinharts Lebzeiten wurden die Gusshütte, die bis 1854 in Betrieb war, und der Ansitz besitzmäßig getrennt.
Schloss Büchsenhausen wechselte mehrmals den Besitzer, 1641 wurde es von Wilhelm Biener erworben, der einen neuen Gebäudeteil im Osten und einen Verbindungstrakt bauen ließ. Das alte Wohngebäude ließ er zu Repräsentationszwecken aufwändig ausstatten, es enthielt eine große Bibliothek, eine wertvolle Gemäldesammlung, eine umfassende Sammlung von Landkarten und geographischen Stichen sowie eine Sammlung von Musikinstrumenten. Biener gründete außerdem eine Bierbrauerei, wofür er ein Bräuhaus, eine Malzdörre und einen großen gewölbten Keller errichten ließ.
Von 1686 bis 1833 war der Ansitz im Besitz der Ritter von Lama. Er wurde nach Plänen von Johann Martin Gumpp dem Älteren erweitert und barockisiert, 1688 entstand ein neues Portal zum kleinen Hof zwischen West- und Osttrakt, um 1700 wurde der Uhrturm erbaut. 1698 weihte der Brixner Bischof Johann Franz Khuen von Belasi die neue Kapelle im Ostteil.
Nach Aussterben der Familie de Lama 1833 kam der Ansitz in den Besitz von Johann Nepomuk Mahl-Schedl, der ihn teilweise im neugotischen Stil umbauen ließ. Er richtete eine „Kaffeeschank“ ein und eröffnete 1852 auf Büchsenhausen die erste Schwimm- und Badeanstalt Tirols. Dafür wurde ein im 18. Jahrhundert angelegter Karpfenteich adaptiert. Das Freibad war bis 1963 in Betrieb. Unter Mahl-Schedl wurde das Schloss zum wöchentlichen Treffpunkt einer Gruppe literaturbegeisterter junger Menschen, die sich „Nibelungen“ nannten. 1865 verkaufte er Büchsenhausen an Robert Nißl und wanderte mit einer Gruppe von Innsbruckern nach Pozuzo in Peru aus.
Von 1887 bis 1889 wurde das Schloss nach Plänen von Max Haas umfassend renoviert und eine Freitreppe mit Loggien errichtet. 1913 wurden im Osten zwei weitere Gebäude angebaut. Um 1990 war das Schloss als Sitz für das Alpenvereinsmuseum bzw. ein Haus der Alpen im Gespräch.
1993 wurde in den östlichen Anbauten das Künstlerhaus Büchsenhausen der Tiroler Künstlerschaft eingerichtet, das als Präsentations- und Arbeitsstätte mit Ateliers für Bildhauer und Maler dient.